除了严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）之外，新冠病毒（SARS-CoV-2）是第三种引起人类严重呼吸道疾病的流行病。
尽管新冠病毒正在迅速扩大影响，但在多达20％病例中，已经被观察到存在发烧和肺炎所导致的严重疾病，导致了急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。这让人联想到在SARS、MERS患者和接受工程化T细胞疗法的白血病患者中，均有观察到的由细胞因子释放综合征（CRS）引起的ARDS、继发性吞噬淋巴细胞组织细胞增生症（sHLH）。

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鉴于这一经验，急需的基于抑制CRS的治疗药物（比如托珠单抗，tocilizumab）——已进入临床试验，用于治疗新冠肺炎（COVID-19）。目前，最新的研究成果发表在知名期刊《科学》（Science）上，题为“Cytokine release syndrome in severe COVID-19”。

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根据大量研究，新冠病毒是与2003年暴发的SARS病毒关系最密切的β冠状病毒（betacoronavirus）。两种病毒都借助血管紧张素转换酶相关的羧肽酶（ACE2）受体“入侵”细胞。该受体在心肺组织中广泛表达，但在某些造血细胞中也广泛表达，包括单核细胞和巨噬细胞。
新冠肺炎感染的关键特征是淋巴细胞减少（血液淋巴细胞计数低），这与临床严重程度相关。而SARS有效感染原代人单核细胞和树突状细胞，MERS则通过二肽基肽酶4（DPP4）感染单核细胞和T细胞。
新冠病毒（SARS-CoV-2）也可能感染树突状细胞。由树突状细胞功能障碍引起的活化缺陷导致的T细胞凋亡和衰竭可能与新冠病毒的免疫病理有关。但是，淋巴细胞减少症作为新冠肺炎预后不良的生物标志物——并没有特异性，因为它也是与2009年甲型H1N1流感大流行致死率相关的生物标志物。
CRS被发现是感染SARS-CoV和MERS-CoV的患者发病的主要原因。血清中的细胞因子白介素6（IL-6）和其他炎性细胞因子的浓度升高，是严重MERS-CoV感染的标志。CRS在新冠肺炎患者中很常见，血清IL-6升高与呼吸衰竭、ARDS和不良的临床结果相关。升高的血清C反应蛋白（CRP）是一种表达受IL-6驱动的蛋白，也是严重的冠状病毒感染的生物标志物。
β冠状病毒感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞之后，导致其活化和分泌IL-6和其他炎性细胞因子。IL-6具有突出的促炎特性（见图）。IL-6可以通过称为经典的顺式信号传导（cis signaling）或反式信号传导（trans signaling）的两个主要途径进行信号传导。在顺式信号传导中，IL-6与gp130的复合物结合膜结合的IL-6受体（mIL-6R）。下游信号转导由JAKs（Janus激酶）和STAT3（信号转导子和转录激活子3）介导。膜结合的gp130被广泛表达，而mIL-6R的表达在很大程度上局限于免疫细胞。顺式信号的激活，对获得性免疫系统（B和T细胞）以及先天免疫系统（嗜中性粒细胞，巨噬细胞和自然杀伤NK细胞）产生多效作用，这可能有助于CRS。
在反式信号转导中，高循环浓度的IL-6与可溶形式的IL-6R（sIL-6R）结合，在可能的所有细胞表面上与gp130二聚体形成复合物。
然后，在不表达mIL-6R的细胞（如内皮细胞）中激活产生的IL-6–sIL-6R–JAK-STAT3信号传导。这导致系统性的“细胞因子风暴”，涉及血管内皮生长因子（VEGF）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-8和其他IL-6的分泌，以及内皮细胞上的E-钙粘蛋白表达降低。VEGF和降低的E-钙黏着蛋白（E-cadherin）表达有助于血管通透性和渗漏，这会影响ARDS低血压和肺功能障碍的病理生理过程。

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图： 导致细胞因子释放综合征的途径
冠状病毒感染导致单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞活化。然后，IL-6的释放促进了扩增级联反应，从而导致TH17分化的顺式信号传导以及其他淋巴细胞变化以及许多细胞类型（例如内皮细胞）的反式信号传导。导致的增加的系统细胞因子产生促进了严重的新冠病毒病理生理表达，包括低血压和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），可以使用IL-6拮抗剂（如tocilizumab、sarilumab和siltuximab）对其进行治疗。