这类突变的肺癌可以成为真正的慢性疾病，“钻石突变”药物汇总( 二 )

2.二代色瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）
克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中约有一半在12个月内进展，最常见的耐药突变是ALK L1196M和G1269A突变，可克服此类耐药突变的FDA批准的第二代ALK TKI有色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼。
色瑞替尼
III期临床研究ASCEND-4证实了色瑞替尼在未经治疗的ALK+NSCLC患者中的疗效。研究显示，色瑞替尼组中PFS 16.6个月，化疗组8.1个月。色瑞替尼减少了45%的进展和死亡的风险。通过亚组分析发现：色瑞替尼对非脑转移的患者的效果更好， PFS高达26.3个月，对于脑转移的患者的效果也不错，颅内有效率高达46.3% VS21.2%(化疗) ， PFS是10.7个月 VS 6.7个月(化疗) 。
阿来替尼
阿来替尼于2014年在日本率先上市。在全球多中心随机对照III期ALEX临床研究中，对于初诊的ALK基因融合患者，与克唑替尼相比，使用阿来替尼的有效率达到92% ，显著延长患者无病生存时间高达34.8个月，阿来替尼疾病进展风险下降53% 。对于出现脑转移的患者，颅内应答率达到61% 。针对亚洲人群的ALESIA研究显示，阿来替尼降低进展风险78% ，降低脑转移发生风险86% ，颅内客观缓解率达94.1% ，显著优于克唑替尼。 2017年FDA批准阿来替尼作为ALK阳性患者的一线用药。由于阿来替尼出色的表现，为2020年、2021年NCCN指南和CSCO指南中的一线首选1类推荐药物。

本文插图

布加替尼
布加替尼，研发代号：AP26113 ，有的参加临床试验的患者会习惯用这个代号来称呼这个药。布加替尼于2017年FDA批准上市。来自III期多中心、随机对照的ALTA-1L研究结果显示，与克唑替尼相比，布加替尼一线治疗ALK阳性NSCLC显示出强大的整体疗效和颅内疗效。布加替尼针对克唑替尼耐药的肺癌患者，有效率55% ，控制率86% 。布加替尼能把患者的中位无进展生存期延长13.9个月，是当前唯一一款能把服用克唑替尼的患者PFS延长超过一年的靶向药。布加替尼在治疗ALK脑转患者上，有效率达到了78% ，
布加替尼有个显著特点是同时具备针对EGFR和ALK两个靶点。通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，能有效的针对C797S顺式突变或C797S/T790M/del19三重突变导致的奥希替尼耐药后续治疗，患者不再面临奥希替尼耐药后无药可吃的局面，所以布加替尼也被称为EGFR第四代抑制剂。

本文插图

?
3.三代Lorlatinib（劳拉替尼）
三代ALK抑制剂劳拉替尼于2018年上市，针对不同类型的ALK+患者，一线使用有效率最高达90% ，颅内有效率为75%；更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用劳拉替尼，有效率为69% 。对于上述ALK抑制剂都耐药的患者， Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39% 。劳拉替尼将是最后的保底药物，对其他ALK抑制剂耐药仍有效。 2020年NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗药物推荐。