微生物|拯救脸盲的免疫系统1：免疫细胞也需要“上学”才能正确识别敌我免疫细胞|免疫系统|基因

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人体主要拥有两大类免疫，即先天免疫和后天免疫。传统观点认为：先天免疫对多种病原体均有防御作用，是与生俱来的，不需要学习，故亦称固有免疫和非特异性免疫；后天免疫只对某一特定的病原体或异物起作用，是人体出生后在与病原微生物的斗争中逐渐获得，因此又称为获得性免疫和特异性免疫。
近年来的研究显示：先天免疫和后天免疫的发育成熟均离不开微生物。共生微生物是人体免疫发育成熟和功能完善的必需条件，而非可选条件。如同孩子需要学习一样，人体的免疫系统需要进行微生物的学习才能完善，免疫细胞需要微生物教育才能正确高效执行功能[1-3
。
一．先天免疫需要共生微生物教育才能成熟完善
虽然人类一出生时就拥有先天免疫的基础架构，但先天免疫系统是在与微生物和微生物相关信号的接触过程中逐渐发育分化成熟[2-4
。
①共生微生物影响免疫屏障的发育和功能
人体有两大最重要的免疫屏障，即肠道屏障和血脑屏障。肠道屏障监管外来的微生物、营养成分、微生物代谢物和其他化学物质进出人体；血脑屏障则管控循环中的营养、免疫成分和其他物质能否进出大脑。这两大屏障在人体健康和疾病中发挥关键作用。
肠道微生物构成肠道屏障的最外层，是肠道屏障的必需组成部分和肠道黏膜免疫的关键参与和调控者。肠道菌群异常（结构改变或者缺失）不仅意味着肠道屏障的结构损伤，还影响着屏障里三层（化学屏障+物理屏障+免疫屏障）的发育和功能，比如引起化学屏障变薄（黏液减少），物理屏障结构松弛（紧密连接受损），免疫屏障功能异常（免疫细胞分化改变）等后果。
肠道微生物除了调节近端肠道屏障功能，还影响着远端血脑屏障的结构和功能。肠道微生物可通过调节紧密结合蛋白的表达影响血脑屏障渗透性，肠道来源的免疫细胞和免疫介质可影响大脑的免疫反应，肠漏也可引发脑漏，从而引起全身疾病。在肠漏系列（四）（五）（六）食与心对此做过详细介绍，感兴趣的朋友可深入阅读，温故知新。

②共生微生物影响上皮细胞中各种识别受体的表达
黏膜部位各种细胞表达的模式识别受体/PRRs（包括TLRs、NLRs等）及其信号通路在人体非特异性免疫系统中发挥重要作用。
上皮细胞表达有大量受体（包括各种PRRs和营养信号受体和免疫信号受体等），是非特异性免疫系统的主要信号转换器。上皮细胞一方面识别并整合各种微生物和营养信息，传递入体内引起相应的免疫反应；一方面接收体内各种免疫信号、内分泌信号和神经信号等，分泌各种抗菌肽和消化肽调节微生物的组成和数量。

③共生微生物影响固有免疫细胞的分化和功能
通过上皮细胞的信号转换，肠道微生物可影响人体髓系细胞的产生、发育分化和基因表达，比如髓系祖细胞的生成、巨噬细胞的迁移、中性粒细胞衰老、嗜碱性粒细胞的稳态以及髓系细胞的基因表达。
除了髓系细胞，肠道微生物还可影响固有淋巴细胞（ILCs）的分化和功能。不同的微生物及其成分促进ILC分化为不同的类型，比如ILC1、ILC2或者ILC3 ，从而产生不同的免疫应答。

除了外周固有免疫细胞，肠道微生物还影响大脑小胶质细胞和星型胶质细胞数量和分化，从而影响大脑的免疫状态。异常的肠道微生物不仅引起肠道炎症，还可引起大脑神经炎症和神经退化。

二．后天免疫需要微生物教育才能发育成熟
人体特异性免疫可分为体液免疫和细胞免疫两种，前者主要由B淋巴细胞/B细胞完成，后者主要由T淋巴细胞/T细胞完成。 B细胞和T细胞只有在充分接触微生物信号的条件下才能发育完善，准确完成体液免疫和细胞免疫任务[1 3 5
。
①B淋巴细胞分化和免疫球蛋白分泌受共生微生物调节

肠道微生物可直接调控B细胞的分化发育和各种免疫球蛋白（Ig）的分泌，甚至微生物代谢产物（如SCFA）也能通过调节相关基因表达影响血浆B细胞的分化。